محققان دانشگاه مکمستر و تیمی بینالمللی با استفاده از موشهای ترانسژنیک موفق شدند نقطهای کلیدی در آغاز واکنشهای بیماری سلیاک را در پوشش داخلی روده شناسایی کنند. این کشف مسیرهای جدیدی برای درمانهای احتمالی باز میکند و مفهوم واکنش ایمنی علیه گلوتن را از نو تعریف میکند.
چرا این کشف مهم است؟
سلیاک یک اختلال خودایمنی مادامالعمر است که با مواجهه دستگاه گوارش با پروتئینهای گروه گلوتن (موجود در گندم، جو و چاودار) فعال میشود. برای میلیونها نفر در جهان حتی مصرف مقدار بسیار اندکی گلوتن باعث نفخ، درد شکم، اسهال یا یبوست و در موارد شدید، آسیب به پرزهای روده کوچک میشود. این پرزها (villi) نقش حیاتی در جذب مواد مغذی دارند و تخریب آنها میتواند منجر به کمخونی، پوکی استخوان، اختلالات عصبی و افزایش خطر برخی بیماریهای قلبی و سرطانی شود.
پوشش روده؛ بازیگر فعال نه تماشاچی
پیش از این تصور میشد که سلولهای پوششی روده عمدتاً قربانی حملهٔ ایمنیاند؛ اما مطالعهٔ جدید نشان داد این سلولها نقش فعالی در شروع بیماری دارند. گروه تحقیقاتی بیان ژنهای مرتبط با مجموعهٔ ایمنی HLA را در سلولهای پوششی رودهی افراد مبتلا به سلیاک (در حالت درمانشده و نشده) و در موشهای حملکنندهٔ ژن انسانی HLA-DQ2.5 بررسی کردند. آنها سپس با ساخت مدلهای زندهٔ کوچک از روده موسوم به اورگانوئید (organoid) از سلولهای موشی، واکنش این سلولها به محرکهای التهابی و قطعات مختلف گلوتن را مستقیماً آزمودند.
چطور پروسهٔ ایمنی آغاز میشود؟
یک زنجیرهٔ پیچیده از رویدادها لازم است تا بیماری سلیاک ظاهر شود. داشتن یکی از دو فرم پروتئین HLA—معمولاً HLA-DQ2.5 یا HLA-DQ8—یک پیشزمینهٔ ژنتیکی قوی است، اما کافی نیست. ابتدا تکههای مقاوم به هضمِ گلوتن باید توسط آنزیمی حملکننده (transporting enzyme) عبور داده شده و تغییر شیمیایی یابند تا به شکل قابلتشخیص برای سلولهای ایمنی درآیند. یافتههای جدید نشان میدهد سلولهای اپیتلیال روده (پوشش داخلی) نه تنها آنزیمها را آزاد میکنند، بلکه خود قادر به ارائهٔ قطعات گلوتن—ترکیبی از قطعات خردشدهٔ باکتریایی و محصولات آنزیمکاری—به سلولهای ایمنی خاص هستند. به عبارت دیگر، این سلولها مانند یک صحنهٔ نمایش عمل میکنند که آشکارا تکههای گلوتن را به سلولهای T مژدهدهندهٔ حمله نشان میدهند.
روش پژوهش: از موشهای ترانسژنیک تا اورگانوئیدها
برای روشنتر کردن ساختار علی و معلولی در این فرایند، تیم تحقیقاتی از موشهای ترانسژنیک حامل ژنهای انسانی HLA استفاده کرد. سپس از همین بافتها اورگانوئیدهایی ساختند تا در شرایط کنترلشدهٔ آزمایشگاهی، اثر التهاب و انواع فرمهای گلوتن (سنتتیک، پیشهضمشده و سالم) را روی بیان پروتئینهای ایمنی بررسی کنند. این روش به پژوهشگران اجازه داد تا نشان دهند افزایشی در بیان مولکولهای HLA در سلولهای اپیتلیال، در حضور میکروبهای التهابی و آنزیمهای خاص، میتواند نقطهٔ آغاز فعالسازی سلولهای کشندهٔ T باشد.
پیامدها و افقهای درمانی
شناخت نقش مستقیم سلولهای پوششی روده در ارائهٔ قطعات گلوتن به سیستم ایمنی، لیستی از اهداف جدید درمانی در اختیار پژوهشگران قرار میدهد. به جای تنها تمرکز بر حذف گلوتن از رژیم غذایی—که هم دشوار و هم ناکافی توصیف شده است—میتوان به سراغ راهکارهایی رفت که:
- ترکیب یا عملکرد آنزیمهای حامل را تغییر دهند،
- ابزارهایی برای مهار نمایش قطعات گلوتن در اپیتلیوم بسازند،
- یا میکروبیوم روده را به نحوی تغییر دهند که ایجاد قطعات التهابی کاهش یابد.
به گفتهٔ النا وردو (Elena Verdu)، گوارششناس مکمستر: «تنها درمان فعلی اجتناب کامل از گلوتن است؛ کاری که برای بسیاری دشوار و از نظر برخی متخصصان ناکافی است.» و یافتههای جدید میتواند به توسعهٔ درمانهایی فراتر از رژیم غذایی کمک کند.
نظر کارشناس
دکتر کیان شبر، ایمنشناس گوارشی (شبیهسازیشده) میگوید: «این مطالعه نشان میدهد که جنگ با سلیاک تنها در دستِ سلولهای ایمنی نیست؛ لایهٔ پوششی روده نقش فعال و تعیینکنندهای دارد. هدفگیری تعامل بین اپیتلیوم و مولکولهای HLA میتواند افق درمانی تازهای برای بیماران باز کند.»
فناوریها و گامهای بعدی
کار با اورگانوئیدها و موشهای ترانسژنیک نمونهای از تلفیق زیستشناسی مولکولی، ایمنی و بیوانفورماتیک است. گامهای بعدی شامل توسعهٔ داروهایی است که یا از نمایش آنتیژن توسط اپیتلیوم جلوگیری میکنند یا فعالیت آنزیمهای حامل را کنترل میسازند. علاوه بر این، مطالعات بالینی آینده باید تعیین کنند آیا تعدیل میکروبیوم یا درمانهای موضعی روده قادر به کاهش حساسیت به گلوتن در بیماران خواهند بود یا خیر.
این کشف میتواند سرآغاز راهی تازه برای میلیونها نفری باشد که اکنون فقط با حذف گلوتن از رژیم، رنج را کنترل میکنند؛ چشماندازی که شاید روزی خوردن یک قطعه کوچک نان را بدون ترس برای آنها ممکن سازد.