بعدازظهر جمعه ماه مارس 2013 بود که اندی گیل (Andy Geall) تماس گرفت. سه نفر در چین به تازگی به یک نوع جدید از آنفلوانزای مرغی آلوده شده بودند. رئیس جهانی تحقیقات واکسنها در Novartis، راینو راپولی (Rino Rappuoli)، میخواست بداند آیا گیل و همکارانش آماده آزمایش فناوری جدید واکسن خود هستند یا خیر.
یک سال قبل، تیم گیل در مرکز تحقیقاتی ایالات متحده Novartis در کمبریج، ماساچوست، رشته هایی از نوکلئوتیدهای RNA را درون قطرات چربی کوچک، معروف به نانوذرات لیپید (LNPs) بستهبندی کرده بودند و از آنها برای موفقیت واکسیناسیون موشها علیه ویروس تنفسی استفاده کردند. آیا آنها اکنون میتوانند همین کار را برای نوع جدید آنفولانزا انجام دهند؟ و آیا آنها میتوانند این کار را با بیشترین سرعت ممکن انجام دهند؟ برای یافتن پاسخ این سوالات، در ادامه این مطلب با آیتیرسان همراه باشید.
همانطور که گیل، رئیس گروه در این باره اینچنین گفته است که توالی RNA را برایش ارسال کنند. تا روز دوشنبه، تیم شروع به سنتز RNA کرد. هر نوکلئوتید در آرانای دارای یک قند ریبوز با کربنهای شمارهگذاریشده از ۱ تا ۵ است. یکی از بازهای آدنین، گوانین، سیتوزین، یا اوراسیل به کربن شمارهٔ ۱ پیوند میخورد. دو روز بعد، آنها در حال جمعآوری واکسن بودند. سپس آنها آن را در سلولها آزمایش کردند و یک هفته بعد نیز آن واکسن را روی موشها آزمایش کردند.
این پیشرفت با سرعت سرسامآوری اتفاق افتاد. تیم Novartis در یک ماه به چیزی رسیده بود که معمولاً یک سال یا بیشتر طول میکشید تا محققان به آن دست یابند. اما در آن زمان، توانایی تولید RNA به اندازه بالینی محدود بود. گیل و همکارانش نمیدانستند که این واکسن و چندین واکسن دیگر که آنها تولید کردهاند، در افراد موثر است یا خیر. در سال 2015، تیم Novartis کسب و کار واکسن خود را فروخت.
پنج سال بعد، در بحبوحه همهگیری که به تازگی در جهان رخ داده بود، واکسنهای RNA ارزش خود را اثبات کردند. ماه گذشته، دو نامزد واکسن RNA، یکی از شرکتهای بزرگ دارویی فایزر و بیونتک در ماینتس آلمان و دیگری مدرنا از کمبریج، ماساچوست، تایید اضطراری تنظیمکنندههای چندین کشور برای مبارزه با COVID-19 را به دست آوردند.
اکنون دوران واکسنهای براساس RNA فرا رسیده است و دهها شرکت در این رقابت حضور دارند. جفری اولمر (Jeffrey Ulmer)، رئیس سابق تحقیقات و تحقیقات بالینی در بخش واکسن GlaxoSmithKline در راکویل مریلند، که قبل از آن عضو تیم گیل در Novartis بوده است، میگوید:
اکنون همه شرکتهای دارویی مهم به یک روش یا روشی دیگر، این فناوری را آزمایش میکنند.
ایده استفاده از RNA در واکسنها نزدیک به سه دهه است که وجود دارد. سادهتر از رویکردهای متعارف، این فناوری ژنتیکی به محققان امکان میدهد بسیاری از مراحل تحقیق و توسعه واکسن را سریعا پیگیری کنند. علاقه شدید آنها به این نوع فناوری اکنون میتواند منجر به ایجاد راهحلهایی برای بیماریهای خاص مانند سل، اچآیوی و مالاریا شود و سرعت ساخت آنها نیز میتواند واکسنهای آنفلوانزای فصلی را بهبود بخشد.
اما برای طرح برنامههای آینده این فناوری با برخی از چالشها روبهرو خواهیم شد. مواد اولیه طراحی این نوع واکسنها بسیار گران است. عوارض جانبی آن نیز ممکن است نگرانکننده باشد. توزیع آنها نیز در حال حاضر در مکانی بسیار سرد و پر هزینه باید انجام شود؛ به عنوان مثال واکسن ویروس کرونای شرکتهای دارویی بیونتک-فایزر باید در دمای منفی 70 درجه سانتیگراد نگهداری شود. فوریت در دریافت واکسن COVID-19 احتمالاً پیشرفت در برخی از این مشکلات را تسریع میکند، اما بسیاری از شرکتها ممکن است با از بین رفتن بحران کنونی، این استراتژی را کنار بگذارند. این سوال همچنان باقی است: این فناوری به کجا خواهد رسید؟
فیلیپ دورمیتزر (Philip Dormitzer)، رئیس تحقیقات واکسنهای ویروسی در شرکت دارویی فایزر و همکار سابق گیل در شرکت Novartis، در این باره گفته است:
فناوری RNA خود را ثابت کرده است، اما هنوز به پایان نرسیده است. اکنون که دیدیم این نوع فناوری در برابر ویروس کرونا مفید است، بسیار ترغیب شدهایم تا کارهای بیشتری در ارتباط با آن انجام دهیم.
ذرات کوچک، پیشرفت بزرگ
واکسنها به بدن میآموزند که عوامل ایجادکننده بیماری را بشناسد و از بین ببرد. به طور معمول، پاتوژنهای ضعیف یا قطعات پروتئینها یا قندهای موجود در سطح آنها که به عنوان آنتیژن شناخته میشوند، تزریق میشوند تا به سیستم ایمنی بدن آموزش دهند تا یک مهاجم را شناسایی کند. اما واکسنهای RNA فقط جهت تولید پروتئینهای این مهاجمان را دارند. هدف آنها این است که به سلولهای بدن فرد بریزند و آنها را وادار به تولید آنتیژنها کنند، در واقع بدن را به کارخانه ایمنسازی خود تبدیل میکند.
ایده ساخت واکسیناسیون مبتنی بر RNA به دهه 1990 برمیگردد، زمانی که محققان در فرانسه (در حال حاضر شرکت دارویی Sanofi Pasteur) برای اولین بار از RNA رمزگذاری آنتیژن آنفلوانزا در موشها استفاده کردند. این کار مفید واقع شده بود، اما سیستم تحویل لیپید که این تیم استفاده کرد، در افراد استفاده نمیشد چون برای بدن مضر بود. یک دهه دیگر طول کشید تا شرکتهایی که به درمانهای تداخل RNA برای جلوگیری از انتخاب پروتئینهای خاص متکی هستند، فناوریهای LNP را کشف کنند. این فناوری امروزه باعث ایجاد واکسنهای COVID-19 امروزی شد. نوعی از آرانای اطلاعات را از دیانای به سیتوپلاسم حمل میکند؛ به این نوع آرانای که اطلاعات را از دیانای به ریبوزومها حمل میکند، آرانای پیک یا پیامبر (mRNA) میگویند.
نیک جکسون (Nick Jackson)، رئیس برنامهها و فناوریهای نوآورانه برای آمادگی برای مقابله با اپیدمی در اسلو، مشارکت جهانی برای تسریع در تولید واکسن، گفته است:
سرانجام، به این فناوری دست یافتیم؛ این یک موفقیت بزرگ بود. این واقعا همان حوزهای بود که اجازه استفاده از فرستنده RNA را در طیف وسیعی از علائم مختلف بیماری میداد.
در سال 2012، تقریبا زمانی که گیل و همکارانش اولین واکسن RNA کپسوله شده با LNP را تنظیم کردند، آژانس پروژههای تحقیقاتی پیشرفته دفاعی ایالات متحده (DARPA)، بودجه گروههای خود را در شرکتهای نووارتیس، فایزر، آستارازنکا، Sanofi Pasteur و شرکتهای دیگر برای کار بر روی RNA رمزگذاری کرد. واکسنها و داروها با این حال هیچ یک از شرکتهای بزرگ به این تکنولوژی دست نیافتند. دن واتندورف (Dan Wattendorf)، مدیر برنامه سابق در آژانس پروژههای تحقیقاتی پیشرفته دفاعی ایالات متحده، گفته است:
این شرکتها در راه جدید نظارتی برای واکسنها بسیار محتاط بودند و ریسک نکردهاند؛ اگرچه دادهها بسیار خوب به نظر میرسیدند.
اما دو شرکت کوچکتر که با برنامه آژانس پروژههای تحقیقاتی پیشرفته دفاعی ایالات متحده آشنا بودند، به کار بر روی این فناوری ادامه دادند. یکی از این شرکتها CureVac در توبینگن آلمان بود که آزمایش انسانی واکسن هاری را در سال 2013 آغاز کرد. CureVac همچنین در مراحل آخر آزمایش واکسن COVID-19 قرار دارد.
مورد دیگر این شرکتها، شرکت مدرنا بود که با تأمین بودجه آژانس پروژههای تحقیقاتی پیشرفته دفاعی ایالات متحده ساخته شد تا سرانجام واکسن مبتنی بر RNA برای یک نوع جدید از آنفلوانزای مرغی را در اواخر سال 2015 وارد آزمایشات بالینی کند. آزمایش این شرکت پاسخهای ایمنی کافی را به همراه داشت و شرکت با آزمایشات انسانی واکسن RNA برای سیتومگالوویروس (علت شایع نقص مادرزادی)، دو ویروس منتقل شده توسط پشه (chikungunya و Zika) و سه دلیل ویروسی بیماری تنفسی در کودکان پیش رفت.
شرکت GlaxoSmithKline که بیشتر تواناییهای واکسن شرکت Novartis را به دست آورده بود، همچنین ارزیابی واکسن هاری مبتنی بر RNA را در سال 2019 آغاز کرد. این کار نشاندهنده پیشرفت بالینی واکسنهای RNA در آغاز سال 2020 بود؛ فقط دوازده نامزد برای این کار مراجعه کرده بودند. چهارتای از آنها به سرعت پس از آزمایش اولیه کنار گذاشته شدند و فقط یک مورد، برای سیتومگالوویروس، به یک مطالعه بزرگتر و پیگیرانه نتیجه داده بود.
برای بهبود بخشیدن به سرعت این واکسنها، واکسنهای RNA با فریب سلولهای بدن برای تولید قطعهای از ویروس، یک آنتیژن، در قالب RNA کار میکنند. این استراتژی در دوزهای پایینتر موثرتر است که میتواند نسخههای زیادی از کپی الگوی RNA را برای تولید آنتیژنها ایجاد کند.
کریستی بلوم (Kristie Bloom)، محقق ژن درمانی در دانشگاه ویتواتسراند در ژوهانسبورگ، آفریقای جنوبی گفته است:
سپس ویروس کرونا رخ داد، این ویروس کانون توجه گستردهای از افراد قرار گرفته بود.
فقط در ده ماه گذشته، حداقل شش واکسن COVID-19 مبتنی بر RNA وارد آزمایش انسانی شدهاند. چندین تعداد از آنها در حال نزدیک شدن به درمانگاه هستند.
به سرعت بیشتری نیاز است!
به نظر میرسد واکسنهای RNA برای سرعت ساخته شدهاند. محققان میتوانند از توالی ژنتیکی یک پاتوژن به سرعت یک بخش بالقوه رمزگذاری آنتیژن را بیرون بکشند، آن توالی را در الگوی DNA قرار دهند و سپس RNA مربوطه را قبل از طرح واکسن برای انتقال به بدن، سنتز کنند.
به عنوان مثال، شرکت مدرنا ظرف 4 روز از دریافت توالی ژن SARS-CoV-2 این کار را مدیریت کرد. این ماده بر روی پروتئین سنبله ویروس، یک پروتئین سطحی مورد استفاده برای ورود به سلولها متمرکز شده است. با همکاری موسسه ملی بهداشت ایالات متحده، قبل از اینکه آزمایشات انسانی را در مدت زمان فقط دو ماه آغاز کند، این شرکت آزمایشات را بر روی موشها انجام داد.
هر واکسنی میتواند به همان روش ساخته شود. جان شیور (John Shiver)، رئیس تحقیق و توسعه واکسن در Sanofi Pasteur، اظهار کرده است:
از این نظر، آن واقعا یک زیرساخت است. با وجود RNA، لازم نیست کل فرآیند را دوباره طراحی کنیم.
در مقابل، رویکردهای قدیمی برای ایجاد واکسن نیاز به مراحل اختصاصی، گران و وقتگیر برای هر داوطلب دارد. این ناکارآمدیها به توضیح این نکته کمک میکنند که چرا مقامات بهداشتی باید انتخاب کنند که کدام گونهها باید واکسن آنفلوانزای فصلی هر سال قبل از فصل آنفلوانزا باشند. این انتخابها اغلب شکست میخورند و دیگر فرصتی برای بازگشت و آزمایش گزینه دیگری وجود ندارد. در نتیجه، واکسن آنفلوانزا به ندرت بیش از 60 درصد موثر است.
با وجود RNA، سازندگان واکسن میتوانند با سرعت بیشتری به انتخاب موثر آنتیژنها بپردازند. ران رنو (Ron Renaud)، مدیر اجرایی شرکت Translate Bio، یک شرکت متمرکز بر RNA در لکسینگتون ماساچوست که با Sanofi Pasteur در RNA واکسن آنفلوانزا، COVID-19 و چندین پاتوژن ویروسی و باکتریایی دیگر مستقر است، گفته است:
باید خیلی سریع برای تنظیم ترتیب آن اقدام کرد.
به لطف توانایی اتصال و اجرا، واکسنهای RNA میتوانند در تحقیقات اساسی مفید باشند. جاستین ریچنر (Justin Richner)، متخصص واکسیناسیون در کالج پزشکی دانشگاه ایلینویز در شیکاگو، در آزمایشگاه خود در حال تولید واکسن تب دنگی مبتنی بر RNA است. ریچنر و همکارانش توالی ژنی رمزگذار پروتئینی را که ویروس دنگی برای شروع حمله به سلولهای انسانی استفاده میکند، به طور مرتب نابود و تغییر میدهند. محققان با تکرار طرح خود، حدود 15 نامزد واکسنها را در موشها آزمایش کردهاند. ریچنر گفته است:
دستکاری توالی کدگذاری واکسن برای به کارگیری فرضیهها و استراتژیهای جدید که ممکن است باعث ایجاد واکسنهای بهتر شود، واقعا آسان است.
گنجینهای دیگر
پیشرفت در این فناوری اکنون به محققان کمک میکند تا بتوانند به برخی از هدفهای نهایی تولید واکسن مانند تولید واکسن آنفولانزای جهانی علیه هر گونه ویروس بدون اینکه هر ساله طراحی مجدد شود، دست یابند. برخی دیگر منتظر طراحی واکسنهایی برای مقابله با اچآیوی و سایر ویروسهای قاتلان برجسته در کشورهای کمدرآمد هستند. چنین واکسنهایی اغلب به دلیل روشی که پاتوژنها به طور سیستماتیک پروتئینهای سطح خود را تغییر میدهند تا از شناسایی ایمنی جلوگیری کنند، از دانشمندان دور ماندهاند. بعضی از عوامل عفونی مانند مالاریا نیز چرخههای زندگی مفصلی دارند که روند برداشت آنتیژنها را بیشتر پیچیده میکند.
واکسنهای RNA میتوانند شامل دستورالعملهایی برای آنتیژنهای متعدد باشند، در یک رشته به هم متصل شده باشند، یا چندین RNA در یک نانوذره با هم طراحی شوند.
نوربرت پردی (Norbert Pardi)، دانشمند واکسنسازی در دانشکده پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا پرلمن در فیلادلفیا، روش دوم را برای واکسن آنفلوانزای آزمایشی خود در پیش گرفت. واکسن مولتی پلکس که از چهار رشته RNA ساخته شده و هر یک پروتئین آنفلوانزا متفاوتی را رمزگذاری میکند، با موفقیت از موشها در برابر عفونت با یک زیرگروه خاص ویروس آنفلوانزا محافظت میکند.
در حال حاضر، پردی و همکارانش در دانشکده پزشکی Icahn در مانت سینای در شهر نیویورک امیدوارند قبل از اینکه همه چیز را با هم در یک واکسن آنفلوانزای 12 رشتهای قرار دهند که میتواند جایگزین نیاز به واکسیناسیون سالانه شود ، این آزمایش را برای 2 زیرگروه ویروسی دیگر نیز تکرار کند. پردی گفته است:
اگر در برابر این ویروسها به چندین موفقیت برسیم، ممکن است بتوانیم پاسخهای ایمنی کاملا محافظتشدهای ایجاد کنیم.
ثبات و ایمنی
علیرغم مزایای بالقوهای که امروزه فناوری واکسن RNA دارد، جای پیشرفت زیادی نیز باقی است. رابین شاتوک (Robin Shattock)، ایمونولوژیست در کالج امپریال لندن گفته است:
دستیابی به این فناوری هنوز خیلی زود است و من گمان میکنم در طی سالهای آینده شاهد چندین نسل تکرار این نوع فناوریها باشیم.
نکته اول این است که داشتن مکانی سرد مانند سردخانه مهم است. هر دو واکسن فایزر –بیونتک و مدرنا برای حفظ یکپارچگی RNA خود به دمای سرد نیاز دارند. اما حداقل دو شرکت ادعا میکنند واکسن ویروس کرونای RNA دارند که ماهها در دمای گرمتر پایدارتر شده است.
ماریولا فوتین-ملچک (Mariola Fotin-Mleczek)، مدیر ارشد فناوری CureVac که از LNP های مشابه شرکتهای دارویی بیونتک و فایزر استفاده میکند، RNA خود را در ساختارهای سهبعدی جمع و جور قرار میدهد تا امکان ذخیرهسازی در دمای یخچال را برای ماهها فراهم کند. Suzhou Abogen Biosciences، یک شرکت چینی با واکسن RNA ویروس کرونا است که اکنون در اوایل آزمایشهای انسانی قرار دارد، گفته میشود که واکسنی تولید کرده است که قدرت خود را تا یک هفته در دمای اتاق حفظ میکند؛ آنها بر کیفیت و خلوص LNP تمرکز کرده بودند.
یک چالش دیگر نیز وجود دارد: تاکنون واکسنهای RNA آزمایش شده برای استفاده انسان در برابر بیماری ویروس کرونا یا غیر از این، برای موثر بودن به دو برابر دوز نیاز داشتند. اگر بر اساس انطباق ضعیف با سایر واکسنهای چند دوز قضاوت کنیم، بسیاری از افرادی که اولین دوز را دریافت میکنند، احتمالاً مورد دوم را نخواهند داشت.
سیستمهای جدید تحویل واکسن ممکن است آن مشکل را برطرف کنند. به عنوان مثال، محققان در Vaxess Technologies در کمبریج ماساچوست، یک تکه پوست پوشیدنی ایجاد کردهاند که دارای ریز سوزنهای کوچک حلقوی است و به آرامی واکسن را در بدن تزریق میکند.
تزریق واکسن به صورت قطرهای به جای همزمان میتواند به رفع مشکل سوم کمک کند: عوارض جانبی. واکنشهای شدید به واکسن، گرچه گذرا هستند، اما به نظر میرسد در واکسنهای ویروس کرونا بیشتر از سایر واکسیناسیونها باشد. بیش از 80 درصد افرادی که واکسن مدرنا را در آزمایشات بالینی دریافت کردهاند، احساس خستگی، درد عضلانی و سایر مواردی که اغلب به طور مختصر ناتوانکننده هستند، میکردند.
استنلی پلوتکین (Stanley Plotkin)، متخصص واکسیناسیون که به بسیاری از تولیدکنندگان واکسن کمک میکند، اظهار کرد که این احساس ناخوشایند در میان یک بیماری همهگیر کشنده جهانی قابلقبول است. اما افراد ممکن است به طور مرتب احساس کنند که مثلا برای واکسن سالانه آنفولانزا یا واکسنهای بیماری کودکان احساس بیماری میکنند. مطمئنا افراد مایل هستند چیزی کمتر واکنشزا در اختیار داشته باشند.
تصور میشود مواد آلوده در سنتز واکسن و سیستم تحویل LNP دو منبع اصلی واکنشزایی هستند. LNP ها را میتوان بسیار بهینه کرد. به همین دلایل، تولیدکنندگان واکسن اغلب دوزهای کمتری را برای کاهش قرار گرفتن فرد در معرض آن آلودگیها تزریق میکنند. با یک واکسن RNA معمولی، دوزهای پایین قدرت کمتری دارد. اما شرکتهایی مانند Arcturus Therapy در سن دیگو، کالیفرنیا و VaxEquity در لندن با ایجاد ساختارهای RNA خود برای واکسنهای ویروس کرونا خود راهحلهایی را اندیشیدهاند.
دوزهای کمتر
بر خلاف واکسنهای مبتنی بر RNA که حاوی چیزی بیش از توالی کدگذاری برای پروتئین سنبله ویروس کرونا است که توسط مناطق نظارتی در هر دو طرف قرار دارد، این نامزدهای واکسن خودتکرارشونده نیز شامل دستورالعملهایی برای کپی کردن RNA هستند.
ساختار واکسن کمی باریکتر است و به بهینهسازی دنباله و ظرافت بیشتری احتیاج دارد. اما این موضوع به شرکتها اجازه میدهد مقدار مصرف را کاهش دهند و RNA راحتتر عفونت ویروسی طبیعی را تقلید میکند. در این صورت، پاسخ ایمنی قویتر و گستردهتری ایجاد میشود که ممکن است واکسیناسیون تک دوز را فراهم کند.
شرکت دارویی بیونتک در این فناوری پیشرفت زیادی کرده است. قبل از ویروس کرونا، این شرکت بیشتر روی واکسنهای سرطان تمرکز داشت. اما با شهرت اثبات شده این نوع فناوری، ظرفیت تولید گسترده از فروش واکسن COVID-19 انتظار میرود. اوگر شاهین (Uğur Şahin)، بنیانگذار و مدیر اجرایی شرکت دارویی بیونتک، گفته است:
این به ما امکان میدهد خیلی سریعتر بتوانیم واکسن بیماریهای عفونی را پیدا کرده و گسترش دهیم.
واکسنهای Ziphius در اوستکمپ، بلژیک سعی کرده است از جنبش ویروس کرونا استفاده کند. Ziphius در ماه مه 2019 تاسیس شد، در ابتدا برای توسعه درمانهای مبتنی بر RNA برای بیماریهای نادر مانند دیستروفی عضلانی دوشن و فیبروز کیستیک تاسیس شده بود؛ سال گذشته پس از شروع کار روی واکسن RNA ویروس کرونا، برنامههای توسعه خود را اصلاح کرد. رئیس اجرایی آن، کریس کاردون (Chris Cardon)، گفته است که این شرکت تازه تأسیس در حال تلاش برای جمعآوری 30 میلیون یورو (37 میلیون دلار آمریکا) برای پیشبرد 14 برنامه پیشبالینی برای انواع بیماریهای عفونی است.
واکسنهای RNA هنوز ممکن است با کمبود بودجه روبرو شوند. بسیاری از دست اندرکاران این صنعت انتظار ندارند که این علاقه و اقدامات دانشمندان پس از از بین رفتن همهگیری، ادامه یابد.
ناتانیل وانگ (Nathaniel Wang)، مدیر اجرایی Replicate Bioscience در سن دیگو کالیفرنیا است. این شرکت سال گذشته با همکاری گیل برای ایجاد RNA درمانهای مبتنی بر سرطان تاسیس شد. ناتانیل وانگ در این باره اینچنین اظهار کرد:
صحبت در مورد این نوع فناوری برای واکسن در بیماریهای عفونی بسیار دشوار است.
وانگ گفته است که اگرچه Replicate در برخی از اقدامات علمی و تجاری در مورد واکسن RNA ویروس کرونا و زیکا شرکت کرده است، اما این چیزی نیست که اکثر شرکتهای سرمایهگذاری ریسکپذیر میخواهند.
هنوز هم با خبرسازی واکسنهای RNA در رسانهها، گیل و بسیاری از همکاران سابق وی روزهای خود را در Novartis به یاد میآورند. اگر این شرکت واحد واکسن خود را به فروش نرسانده بود، آیا آنها میتوانستند به از بین بردن شیوع ابولا یا زیکا در دهه گذشته کمک کنند؟
کریستین ماندل (Christian Mandl)، رئیس سابق تحقیق و توسعه بالینی زودرس واحد واکسنهای Novartis، به خاطر موفقیت واکسن ویروس کرونا احساس آرامش میکند و اینچنین گفته است:
همیشه وقتی به گذشته نگاه میکنیم، شاهد کمی غم و اندوه خواهیم بود. بسیار افتخار میکنم که ما هم نقشی در این کار ارزنده داشتهایم.
این واکسن ایرانی چی شد؟؟؟
کار میکنه ؟؟؟
یا الکی بود؟