دانشمندان موفق شدهاند ناحیهای تازه و بسیار حساس در ژنوم انسان را شناسایی کنند؛ جایی که DNA بیش از هر نقطه دیگری در معرض جهش و تغییرات دائمی قرار میگیرد. این کشف میتواند نحوه درک ما از منشأ بیماریهای ژنتیکی نادر و حتی مدلسازی تکامل انسان را دگرگون کند.
نقطه شروع رونویسی؛ جایی که DNA باز میشود و آسیب میبیند
برای فهم این کشف، باید بدانیم رونویسی چیست. ژنوم انسان مانند یک کتاب آشپزی عظیم است که دستورالعمل ساخت تمام مولکولهای بدن را در خود دارد. هر ژن، نقش یک دستور آشپزی را بازی میکند. زمانی که سلول میخواهد از روی این دستور آشپزی استفاده کند، آن را «رونویسی» میکند؛ یعنی با استفاده از آن، نسخهای موقتی به نام RNA میسازد.
این کار توسط آنزیمی به نام «RNA پلیمراز» انجام میشود. RNA پلیمراز برای آغاز رونویسی، باید در نقطهای که به آن نقطه شروع رونویسی یا Transcription Start Site (TSS) میگویند، رشتههای DNA را کمی باز کند تا بتواند اطلاعات ژنتیکی را بخواند. درست همینجا است که مشکل آغاز میشود.
بررسیهای جدید که در نشریه نیچر منتشر شده، نشان میدهد این نقاط شروع رونویسی در ژنوم، به شدت مستعد آسیب و در نتیجه، جهش هستند. هر بار که DNA باز و دوباره بسته میشود، امکان ایجاد خراش، شکستگی یا خطای ترمیم وجود دارد؛ رویدادهایی که میتوانند در نهایت به تغییرات دائمی در توالی ژنتیکی منجر شوند.
جهش ژنتیکی چیست و چرا همیشه بد نیست؟
جهش ژنتیکی زمانی رخ میدهد که DNA آسیب ببیند و سیستمهای ترمیمکننده سلول نتوانند آن را به شکل کاملاً دقیق بازسازی کنند. حاصل این فرایند، یک تغییر کوچک اما دائمی در توالی ژنوم است. این تغییر میتواند در یک تکنوکلئوتید (یکی از حروف چهارگانه DNA) یا در قطعهای بزرگتر رخ دهد.
بیشتر جهشها خنثیاند؛ یعنی نه به سلامتی آسیب میزنند و نه منفعت قابلتوجهی دارند. بخش کوچکی از جهشها سودمند است و میتواند به سازگاری بهتر با محیط یا افزایش شانس بقا منجر شود؛ همین دسته، نیروی محرک اصلی تکامل زیستی است.
در مقابل، جهشهای مضر میتوانند علت بسیاری از بیماریهای ژنتیکی نادر، سرطانها و اختلالات رشدی باشند. برآورد میشود حدود ۳۰۰ میلیون نفر در جهان با نوعی اختلال ژنتیکی نادر زندگی میکنند. به همین دلیل، شناخت نواحی «حساس به جهش» در ژنوم انسان برای پزشکی دقیق، ژنتیک پزشکی و طراحی مدلهای آماری برای پیشبینی خطر بیماری اهمیت حیاتی دارد.
چگونه نقطه داغ جهش در آغاز ژنها شناسایی شد؟
تیمی به سرپرستی «دونات وِگون» (Donate Weghorn)، ژنتیکدان مرکز تنظیم ژنوم در اسپانیا، با استفاده از پایگاههای عظیم داده ژنومی سراغ این پرسش رفت که: آیا شروع رونویسی واقعاً نقطهای است که در آن، جهشهای ارثی با فراوانی بیشتری رخ میدهند؟
آنها ابتدا به سراغ جهشهای بسیار نادر ارثی رفتند؛ جهشهایی که به آنها ERVs (Extremely Rare Variants) گفته میشود. این تغییرات ژنتیکی معمولاً در چند نسل یک خانواده باقی ماندهاند و در جمعیت انسانی بسیار کم دیده میشوند. پژوهشگران دادههای بیش از ۲۲۰ هزار فرد و نزدیک به ۱۵ هزار ژن را بررسی کردند.
تحلیلها یک الگوی واضح نشان داد: در اطراف نقاط شروع رونویسی، یک نقطه داغ جهش (Mutation Hotspot) بسیار قوی و پایدار دیده میشد. در زبان ساده، درست جایی که RNA پلیمراز «کتاب دستورالعمل» را باز میکند، صفحه بیشتر در معرض پارگی، لکه شدن و آسیب قرار دارد. هر بار که سلول تلاش میکند این آسیب را ترمیم کند، احتمال آن وجود دارد که ترمیم، دقیق و بدون خطا انجام نشود و جهشی دائمی برجا بماند.
معمای جهشهای تازهظاهرشده: نقطه داغی که ناپدید شد
گام بعدی محققان، بررسی جهشهای دِنوو (De Novo Mutations, DNMs) بود؛ یعنی جهشهایی که در DNA کودک وجود دارد اما در ژنوم پدر و مادر دیده نمیشود. این تغییرها یا در تخمک و اسپرم رخ دادهاند، یا در مراحل اولیه تشکیل جنین. برای این کار از دادههای ۱۰ مطالعه «تریو» (پدر، مادر، فرزند) استفاده شد.
انتظار طبیعی این بود که همان نقطه داغ جهش، در دادههای جهشهای دِنوو نیز دیده شود؛ چرا که اگر واقعاً ژنوم در TSSها آسیبپذیر است، این الگو باید در جهشهای جدید هم تکرار شود. اما در کمال شگفتی، این نقطه داغ در دادههای DNMs عملاً ناپدید شده بود.
چرا؟ آیا نقطه داغ جهش توهم آماری بود، یا بخشی از جهشها در فرایند تحلیل نادیده گرفته میشوند؟
نقش جهشهای موزاییکی؛ نقطه کور در مطالعات ژنتیکی
پاسخ این معما از مسیری غیرمستقیم به دست آمد. تیم تحقیقاتی به سراغ ۱۱ مطالعه منتشرشده درباره جهشهای موزاییکی رفت؛ جهشهایی که در نخستین تقسیمهای سلولی پس از لقاح (تشکیل زیگوت) رخ میدهند. این جهشها باعث میشوند بدن یک فرد، مخلوطی از سلولها با ژنوم کمی متفاوت باشد؛ پدیدهای که موزائیسم (Mosaicism) نام دارد.
تقریباً تمام انسانها در بدن خود حداقل یک سلول با جهش موزاییکی دارند. اما شناسایی این جهشها در دادههای توالییابی دشوار است، چون معمولاً فقط در بخشی از سلولها دیده میشوند و مانند «نویز» یا خطای توالییابی به نظر میرسند.
پژوهشگران وقتی دادههای موزاییکی را تحلیل کردند، شگفتی واقعی رخ داد: همان نقطه داغ جهش که قبلاً در ERVs دیده شده بود، دوباره در اطراف نقاط شروع رونویسی ظاهر شد؛ تقریباً در همان موقعیت و با همان الگوی آماری.
این نتیجه نشان میداد که بسیاری از جهشهای مهمی که در آغاز جنینی شکل میگیرند، در دسته جهشهای موزاییکی قرار میگیرند و از آنجا که بسیاری از لولههای تحلیلی (پایپلاینها) در مطالعات DNMs این نوع سیگنالها را به عنوان نویز حذف میکنند، نقطه داغ جهش عملاً از دید آنها پنهان مانده است.
وِگون میگوید: «در این مطالعات یک نقطه کور جدی وجود دارد. جهشهای موزاییکی درست در همان ناحیههایی رخ میدهند که برای درک بیماریهای ژنتیکی اهمیت حیاتی دارند، اما بهطور سیستماتیک کنار گذاشته میشوند.»
او پیشنهاد میکند پژوهشگران برای دور زدن این مشکل، دو کار انجام دهند: نخست، بررسی الگوهای همزمانی جهشها برای تشخیص سیگنالهای موزاییکی؛ و دوم، بازنگری دادههای خام و ارزیابی دوباره جهشهایی که نزدیکی شروع رونویسی ژنهای حساس دیده میشوند.
چرا آغاز ژنها اینقدر شکننده است؟
نتایج سه دسته داده – جهشهای نادر ارثی، جهشهای دِنوو و جهشهای موزاییکی – وقتی کنار هم قرار گرفت، تصویری روشن از سازوکار آسیبپذیری در نقاط شروع رونویسی به دست داد.
آغاز هر ژن، یک محیط شلوغ، پیچیده و ظریف است. RNA پلیمراز برای شروع کار، باید چندین بار متوقف شود، دوباره تنظیم کند، و بخشهای کوتاهی از DNA را باز و بسته نماید. این توقفها و باز شدنهای مکرر، فرصتهای فراوانی برای ایجاد آسیبهای شیمیایی، شکستهای تکرشتهای یا حتی دورشتهای و خطا در ترمیم فراهم میکند.
اگر ترمیم بهخوبی پیش نرود، جای زخم روی DNA باقی میماند؛ یعنی همان جهش. و از آنجا که این نقاط از نظر کارکردی در تنظیم بیان ژنها بسیار مهماند، جهش در آنها میتواند پیامدهای زیستی گستردهای داشته باشد.
وِگون این توالیها را «در عین حال بسیار مستعد جهش و از نظر عملکردی از حساسترین نواحی در کل ژنوم انسان، در کنار توالیهای کُدکننده پروتئین» توصیف میکند. به بیان دیگر، هم اهمیت عملکردی آنها بالاست و هم ریسک آسیبدیدنشان.
پیامدها برای مطالعات بیماریهای ژنتیکی و تکامل
کشف این «نقطه داغ جهش» پیامدهای وسیعی برای زیستشناسی انسان دارد. نخست، مدلهای آماری که نرخ جهش را در ژنوم تخمین میزنند، باید بازبینی شوند. اگر در آغاز ژنها نرخ جهش بسیار بالاتر است، برآوردهای گذشته درباره احتمال بروز بیماریهای ژنتیکی بر پایه DNMs ممکن است دچار سوگیری باشد.
دوم، در تفسیر دادههای توالییابی تمام ژنوم (Whole-Genome Sequencing)، توجه ویژهای باید به جهشهای نزدیک TSSها معطوف شود؛ بهخصوص در بیمارانی که علت ژنتیکی اختلالشان هنوز ناشناخته مانده است. این ژنها ممکن است در ظاهر توالی پروتئینی سالمی داشته باشند، اما تنظیم بیان آنها در اثر جهش در نقطه شروع رونویسی مختل شده باشد.
سوم، در حوزه تکامل انسان و تنوع ژنتیکی جمعیتها، این نتایج میتواند به توضیح این پرسش کمک کند که چرا برخی نواحی تنظیمی ژنها بین افراد و جمعیتهای مختلف، تنوع بالایی دارد؛ شاید بخشی از این تنوع حاصل همین نرخ بالای جهش در هنگام رونویسی باشد.
جمعبندی
شناخت منشأ جهشهای ژنتیکی تنها یک کنجکاوی نظری نیست؛ بلکه ابزاری کلیدی برای درک بیماریها، طراحی درمانها و حتی خوانش تاریخ تکاملی ماست. کشف اینکه نقاط شروع رونویسی در ژنوم انسان، به نوعی «نقطه داغ جهش» هستند، قطعهای مهم از این پازل را سر جای خود مینشاند.
این یافته هم یک هشدار است و هم یک فرصت: هشدار از این جهت که بسیاری از تحلیلهای رایج ممکن است سیگنالهای حساس را نادیده گرفته باشند، و فرصت از این منظر که با بازنگری دادهها و ابزارها، میتوانیم به لایههای پنهانتری از علتهای ژنتیکی بیماریها دست پیدا کنیم.
